Giá giải trình tự gen người: từ 100 triệu USD xuống vài trăm USD

Chi phí đọc trọn một bộ gen người đã giảm từ khoảng 100 triệu USD năm 2001 xuống còn khoảng vài trăm USD vào giữa thập niên 2020, theo bảng theo dõi của Viện Nghiên cứu Bộ gen Người Quốc gia Hoa Kỳ (NHGRI). Đó là mức giảm hàng trăm nghìn lần trong khoảng hai mươi năm, nhanh hơn định luật Moore rất xa. Bước ngoặt nằm ở khoảng 2007–2008, khi các máy giải trình tự thế hệ mới đọc hàng triệu đoạn ADN cùng một lúc.

"Ba tỉ USD" và "một nghìn USD" là hai thứ khác nhau

Người ta hay nói Dự án Hệ gen người tốn khoảng ba tỉ USD. Con số đó là ngân sách của cả một chương trình kéo dài 1990–2003: xây bản đồ, phát triển công cụ, giải trình tự nhiều sinh vật mẫu như nấm men, giun, ruồi giấm, chuột, đào tạo người, xây kho dữ liệu. Nó không phải giá "đọc một bộ gen".

Con số đáng so sánh là chi phí sản xuất dữ liệu cho một bộ gen người, thứ NHGRI bắt đầu theo dõi đều đặn từ năm 2001. Con số này gồm hoá chất, nhân công, khấu hao máy, xử lý dữ liệu cơ bản ở các trung tâm giải trình tự lớn. Nó không gồm việc bác sĩ hay chuyên gia di truyền đọc hiểu kết quả cho một người cụ thể, phần thường tốn kém hơn nhiều.

Đọc một bộ gen nghĩa là đọc bao nhiêu chữ

Bộ gen người có khoảng 3,1 tỉ cặp base (các "chữ" A, T, G, X). Máy không đọc một lèo từ đầu tới cuối mà đọc hàng tỉ đoạn ngắn rồi ghép lại. Để chắc chắn mỗi vị trí được đọc đủ nhiều lần, người ta thường đọc với độ phủ khoảng 30 lần, tức mỗi chữ được đọc trung bình 30 lượt.

3,1 tỉ × 30 ≈ 93 tỉ chữ phải đọc cho một bộ gen. Nếu in ra mỗi trang 3.000 chữ cái, đó là khoảng 31 triệu trang. Giá mỗi bộ gen giảm chính là giá đọc mỗi chữ giảm.

Bảng mốc: giá một bộ gen qua các năm

Các con số dưới đây làm tròn từ bảng chi phí của NHGRI và các công bố của hãng, chỉ để thấy độ dốc.

Nhìn bảng sẽ thấy giai đoạn 2001–2007 giá giảm khoảng mười lần trong sáu năm, gần nhịp định luật Moore. Rồi từ cuối 2007 tới cuối 2011, giá giảm gần một nghìn lần chỉ trong khoảng bốn năm. Trên đồ thị thang logarit, đường giá bỗng gãy gập xuống như vách đá.

Tự tính: nếu chỉ theo định luật Moore

NHGRI thường vẽ đường giá gen bên cạnh một đường "giả sử giảm theo định luật Moore", để người xem thấy hai đường tách nhau. Ta có thể tự làm phép so sánh này.

• Gốc: năm 2001, khoảng 100 triệu USD.
• Giả sử cứ hai năm giá giảm một nửa. Tới 2021 là 20 năm, tức 10 lần giảm một nửa.
• 2 mũ 10 = 1.024. 100 triệu chia 1.024 ≈ khoảng 100 nghìn USD.

Thực tế năm 2021 giá đã ở quanh vài trăm tới một nghìn USD, rẻ hơn mức "theo Moore" từ một trăm tới vài trăm lần. Đây là một trong số ít đường cong công nghệ từng vượt định luật Moore một cách rõ rệt và kéo dài.

Vì sao giá rơi nhanh như vậy

Từ đọc từng đoạn tới đọc hàng triệu đoạn cùng lúc

Phương pháp Sanger, do Frederick Sanger công bố năm 1977, đọc mỗi lần một đoạn ADN dài vài trăm tới khoảng một nghìn chữ. Máy mao quản cuối thập niên 1990 chạy 96 hoặc 384 ống song song. Dự án Hệ gen người được hoàn thành chủ yếu bằng hàng trăm máy như vậy chạy suốt ngày đêm.

Các máy thế hệ mới đổi hẳn cách làm. Thay vì vài trăm ống, chúng gắn hàng triệu rồi hàng tỉ mẩu ADN lên một tấm kính hoặc tấm chip, rồi đọc tất cả cùng lúc bằng camera hay cảm biến. Mỗi đoạn đọc ngắn hơn Sanger, chỉ khoảng 100–300 chữ, nhưng số đoạn thì nhiều hơn hàng triệu lần. Máy tính ghép chúng lại.

• 2005: máy của hãng 454 Life Sciences dùng phương pháp giải trình tự bằng phát quang (pyrosequencing).
• 2006–2007: công nghệ của hãng Solexa, về sau thuộc Illumina, đọc từng chữ bằng huỳnh quang trên hàng triệu cụm ADN. Dòng máy này về sau chiếm phần lớn thị trường.
• Đầu thập niên 2010: các công nghệ đọc đoạn dài (PacBio, Oxford Nanopore) cho phép đọc những đoạn hàng chục nghìn chữ, có máy nhỏ cỡ chiếc USB.

Cạnh tranh và giải thưởng

Năm 2004, Viện NHGRI mở chương trình tài trợ với mục tiêu "bộ gen 1.000 USD", trong khi giá lúc đó vẫn hàng triệu USD. Mục tiêu nghe viển vông, nhưng nó đặt cho cả ngành một con số để chạy tới, giống như lộ trình chung từng giữ nhịp định luật Moore cho ngành chip. Khoảng mười năm sau, mốc này đã đạt được ở các trung tâm lớn.

Bộ gen cá nhân: từ người nổi tiếng tới phòng xét nghiệm

Năm 2007, những bộ gen cá nhân đầu tiên của một người cụ thể được công bố, trong đó có bộ gen của nhà khoa học James Watson, người cùng phát hiện cấu trúc xoắn kép ADN. Bộ gen của ông được đọc bằng máy 454, mất khoảng hai tháng và chi phí được nêu vào khoảng một triệu USD. Mười lăm năm sau, cùng việc đó làm trong vài ngày với chi phí bằng một phần nghìn.

Năm 2022, nhóm Telomere-to-Telomere (T2T) công bố bộ gen người đầu tiên đọc trọn vẹn không còn lỗ hổng, lấp nốt khoảng 8% phần mà bản năm 2003 bỏ trống, chủ yếu nhờ công nghệ đọc đoạn dài. Rẻ hơn không chỉ là rẻ: nó cho phép làm những việc mà trước đây không đủ tiền thử.

Rẻ hơn không có nghĩa là hiểu hơn

Có một khoảng cách lớn giữa đọc và hiểu. Đọc ra 3,1 tỉ chữ của một người giờ đã rẻ. Nhưng biết mỗi biến thể trong đó có ý nghĩa gì với sức khoẻ thì vẫn khó và tốn công:

• Mỗi người có khoảng vài triệu vị trí khác với bộ gen tham chiếu. Phần lớn vô hại hoặc chưa rõ tác dụng.
• Diễn giải lâm sàng cần chuyên gia di truyền, đối chiếu cơ sở dữ liệu, tiền sử gia đình. Phần này không rẻ đi theo đường cong của máy.
• Lưu trữ cũng tốn: dữ liệu thô của một bộ gen độ phủ 30 lần có thể lên tới hàng chục tới cả trăm gigabyte.

Vì vậy khi thấy quảng cáo "giải mã gen giá rẻ", nên hỏi kỹ đó là đọc toàn bộ hệ gen hay chỉ dò vài trăm nghìn điểm đánh dấu (kiểu chip SNP), và ai sẽ giải thích kết quả. Muốn dùng kết quả cho việc chữa bệnh thì phải qua bác sĩ, không tự kết luận từ một bản báo cáo.

Góc nhìn hôm nay

Đường cong giá gen là ví dụ đẹp cho một điều: một công nghệ có thể đổi hẳn nhịp tăng tốc khi đổi nguyên lý. Sanger được cải tiến từng chút suốt ba mươi năm, giá giảm đều. Đọc song song quy mô lớn là một bước nhảy sang đường cong khác. Pin mặt trời, đèn LED, ổ cứng đều có những bước nhảy tương tự.

Ai muốn xem tận mắt dữ liệu có thể tìm trang "DNA Sequencing Costs: Data" của NHGRI, nơi công bố bảng số theo từng quý cùng đồ thị so với định luật Moore. Vẽ lại đồ thị đó trên giấy kẻ thang logarit là cách nhanh nhất để thấy vì sao giới sinh học gọi giai đoạn 2008–2011 là "cú rơi".